Artikels

Oorzaken van abnormaal verhoogde speekselvloei

Artikel m.b.t.: Hyperptyalisme, ptyalisme, polysialie, sialorrhea, verhoogde speekselsecretie, hypersalivation; drooling, het dier moet gedurig speeksel slikken, ofwel laten lopen uit de muil.

inleiding:

Verhoogde speekselvloei, of ptyalisme, hyperptyalisme, polysialie of nog sialorrhea, (engels) drooling is een vaak voorkomende klacht bij anamnese. Het is een kostbare richtlijn in de diagnose van verschillende aandoeningen.

Er moet evenwel een onderscheid gemaakt worden tussen een echt hyperptyalisme, veroorzaakt door een verhoogde productie van speeksel, en pseudoptyalisme, waar de speekselproductie normaal gebleven is, maar waar het slikken belemmerd is, of waar de mond het speeksel niet kan weerhouden. Vaak komen beide vormen echter simultaan: hyperptyalisme en pseudoptyalisme: pijn in de voorste spijsverteringstractus kan stimulerend werken op de speekselsecretie, en tegelijk het slikken bemoeilijken.

Fundamenteel is er ook een onderscheid te maken tussen momenteel ptyalisme, meestal fysiologisch van oorsprong, en chronisch ptyalisme, grotendeels pathologisch.

Een andere afwijking in de speekselseretie is xersotomie, hypoptyalisme of asialia: verminderde speekselsecretie, droge mond.

materiaal en methodes:

Oorzaken van ptyalisme werden doorheen de litteratuur en persoonlijke archivatie opgezocht met zoekfuncties op de prefixen "ptyal" "sial" "speeks" "saliv". Domeinen als nevenwerkingen van geneesmiddelen, en zeldzame aandoeningen werden omwille van hun omvang slechts onvolledig uitgebaat.

De hiernavolgende opsomming is daarom niet exhaustief, maar verdere aandacht voor nevenwerking van geneesmiddelen is geboden. De Wikipedia encyclopedie werd ook geraadpleegd, ter orientatie naar de aangehaalde referenties, vooral in het domein van niet veterinaire pathologiën. De humane pathologie wordt aldus ook meegenomen, vooral voor wat betreft zeldzame aandoeningen, aangezien deze in de veterinaire geneeskundige litteratuur nog onvolledig zijn gerepertorieerd, maar door similituden eventueel kunnen geïdentificeerd worden.

fysiologie van de speekselsecretie:

de speekselsecretie gebeurt onder invloed van het autonoom zenuwstelsel: de sympaticus veroorzaakt een bescheiden secretie, rijk aan mucus. De parasympaticus veroorzaakt een overvloedige secretie rijk aan enzymes. Verschillende stimuli kunnen speekselen uitlokken: geur, smaak, visuele stimuli, herinneringen aan belevenissen, aanraking met de lippen.

De rol van speeksel is dubbel: enerzijds bevochtigen van de mond, pharynx en slokdarmmucosa: dit impliceert een frequent slikreflex, zowel overdag als tijdens de slaap. Anderzijds is er het enzymatisch voorbereiden van de voedselboli, initiatie van de vertering van zetmeel door amylase. Speeksel speelt ook een rol in gustatieve stimulatie. Sialoperoxydase heeft een antiseptische werking.

De meeste elementen uit het plasma worden teruggevonden in speeksel. Speeksel is hypotonisch in vergelijking met plasma, maar kan in bepaalde omstandigheden hypertonisch worden.

histologie en anatomie van de speekselklieren (5)

histologisch heeft men sereuse, muceuse en seromuceuse klieren. Sereuse kliercellen hebben een ronde kern, muceuse klieren hebben een afgeplatte kern. men vindt verschillende speekselklieren

  • verschillende kleine speekselklieren: glandulae labiales, buccales met een lokale functie
  • de glandula parotis, of oorspeekselklier: deze bevindt zich in de fossa retromandibularis: deze ruimte is gelegen tussen de mandibula en de atlasvleugel. De parotis is nauw verbonden met de arteria cartotis, de vena jugularis, de nervus facialis, nervus trigeminus. Het afvoerkanaal, de ductus van Stenon die bij vleeseters over de musculus masseter loopt, maar bij het paard, rund, varken de ronding, onderaan en iets mediaal van de mandibula volgt, loopt naar het vestibulum buccale en mondt uit in de papilla salivaris tegenover de maxillaire maaltanden. De parotis is een overwegend sereuse klier.
  • de glandula mandibularis is gedeeltelijk bedekt door de parotis, gelegen tussen de atlasvleugel, hyoïdkraakbeen en de keelgang. Het afvoerkanaal, de ductus mandibularis, mondt uit in de caruncula sublingualis in de mondholte, voorbij het tongfrenulum. Deze speekselklier is een gemengde seromuceuse klier
  • de glandulae sublinguales: ze bevinden zich onder de mondmucosa, onderaan de tong. Naargelang de diersoort bestaan ze uit meerdere klieren die uitmonden nabij de caruncula sublingualis van de glandula mandibularis doorheen meerdere ductuli sublinguales minores. Het zijn ook seromuceuse klieren.
  • daarnaast bestaan een aantal middelgrote tot kleine enkelvoudige klieren met een continue sekretie: de glandulae buccales, g.labiales (muceus), g.linguae, g.palatinae, g.nasolabiales (sereuse klieren van de neusspiegel bij het rund, hond, varken), klieren van Von Ebner. Het orgaan van Ackerknecht is een rudimentaire epitheliale steng met de functie van een seromuceuse speekselklier. Daarnaast is er de seromuceuse dentaalplaat bij het rund, de seromuceuse lyssa, onderaan de tong bij de hond

Etiologie van abnormale speekselvloei:

fysiologisch normale speekselvloei uit de mond:
  • Alle oorzaken van nausea en braken kunnen ptyalisme veroorzaken. In een aantal gevallen blijft deze secretie onder controle en kan het speeksel ingeslikt worden. Maar bij de kat vooral gaat dit gepaard met speekselvloei in slierten, kauwen, en typische vocalisen. Zwangerschap, bij de mens in het begin, gaat gepaard met nausea.
  • Paarden, tijdens en na een belangrijke inspanning, prijskamp vertonen schuim aan de mond.
  • Emoties kunnen soms ptyalisme veroorzaken: schrik, stress of andere emoties, dysaporia (ongemak) veroorzaken vaak een even spectaculaire speekselvloei als bij nausea bij katten; het zijn niet noodzakelijk negatieve emoties, ook vreugde bij weerzien van de meester kunnen dit tot gevolg hebben. Dit is ook het geval, alhoewel in mindere mate bij de hond.
  • Andere fysiologisch normale evenementen zijn reisziekte; hyperthermia, hitteslag.
  • Een toevallig declieve positie van de kop, onder andere bij slaap, veroorzaakt soms speekselvloei: hier is geen sprake van verhoogde speekselproductie: hier spreekt men van pseudoptyalisme.
  • Tenslotte is het Pavlov reflex, in aanwezigheid van smakelijk voedsel, of gewoon de maaltijd, de meest normale oorzaak van ptyalisme

Irritatie, pijn in de mond, phaynx, larynx

  • Ontstekingsprocessen:
    • gingivitis, meer bepaald gingivostomatitis bij de kat (fel) (4);
    • glossitis;
    • stomatitis;
    • necrobacillosis bij de biggen na uitnijpen van de hoektanden;
    • mondulcera;
    • tonsillitis;
    • pharynxabsces;
    • pharyngitis.
  • Tandletsels:
    • dysodontoclasia: abnormale slijtvlakken van de tanden: vooral bij lagomorfen en rodentia, maar ook belangrijk bij het paard;
    • anaraxia, of niet op mekaar passen van antagonistische tanden;
    • tandvleestrauma. Hyperptyalisme en pseudoptyalisme kunnen hier samen voorkomen. Ook tandaandoeningen als pulpitis, periodontitis, tandsteen kunnen dit veroorzaken
  • Lagendruk bij het paard: druk van het bit op de lagen, wanneer deze niet plat, maar wel smal, scherp gebouwd zijn, en de gingiva drukletsels vertoont. Ook onervaren, of brutale ruiters kunnen lagendruk veroorzaken.

mechanische hinder bij slikken, of hermetisch afsluiten van de mond

  • Malocclusie van de kaak: dit is een vast gegeven bij lagomorfen en rodentia, maar kan ook vookomen bij andere diersoorten;
  • Pijn aan de mandibula en mandibulair gewricht:
    • kaakfractuur;
    • kaakluxatie.
  • Neoplasie in de mond
  • Sialoadenitis: ontsteking van de speekselklieren;
  • Verlammingen:
    • verlamming van aangezichts- tong- pharynx spieren: deze vinden grotendeels hun oorsprong in nerveuse aandoeningen, verder beschreven.
  • Letsels aan de tong:
    • tongactinobacillosis bij het rund;
    • abnormaal grote tong;
  • De normale anatomie van de mond, tong, pharynx bij brachycephale rassen (fel)(can) zorgt voor een groot deel van de speekseloverlast door een overwegend pseudoptyalisme.

stimuli op het cervicaal en thoracaal deel van de slokdarm:

Prikkels op pharynx, slokdarm kunnen braakneigingen uitlokken en aldus ook leiden tot speekselsecretie. Maar er kan ook een mechansiche hinder ontstaan voor evacuatie van speeksel. Hierdoor ontstaat ook pseudoptyalisme. Diagnose vergt hier weliswaar meer middelen: palpatie, echografie, radiografie, slokdamsondage, eventueel CT scan kunnen hier uitsluitsel brengen.

  • enkele aandoeningen zijn hiervoor verantwoordelijk:
    • een portocava shunt, met omsluiten van de oesophagus;
    • vreemd voorwerp in de slokdarm;
    • congenitale atresie van de slokdarm bij pasgeborenen;
    • een Zenkerse divertikel op de slokdarm;
    • tumoren in het mediastinum zoals een thymoma; thyroïdtumoren in de hals;
    • oesophagusspasme,
    • slokdarmtumoren;
    • slokdarmulceraties.

stimuli op de magen en voormagen. :

Vertrekkend uit de magen, zijn nausea, braakneiging en braken de belangrijkste initiërende factoren voor verhoogde speekselproductie, zelfs al heeft de initiële pathologie niet noodzaklijk haar zetel in de maag, zoals bij stoornissen in het evenwicht.

  • maagpathologie:
    • sommige irriterende letsels in de voormagen;
    • volvulus gastri*: maagtorsie;
    • alle oorzaken van nausea zonder mechanische hinder (in dit geval verdwijnen de symptomen na toedienen van metoclopramide);
    • reflux gastri: reflux van maaginhoud naar de slokdarm;
    • functionele gastroparesis.

oorsprong in andere buikorganen:

Ptyalisme wordt ook beschreven bij:

  • pancreatitis (9);
  • urineblaasaandoeningen;
  • darm infecties;
  • leveraandoeningen;
  • cholangitis.

aandoeningen van het zenuwstelsel

Deze oorzaken hebben meestal een invloed op de afvloei van speeksel, men spreekt hier van pseudoptyalisme. Bij implicatie van het parasympatisch zenuwstelsel, daarentegen is er duidelijk hyperptyalisme. Dit is ook het geval bij stoornissen van de evenwichtsorganen: binnenoor, cerebellum waarbij nausea kan voorkomen. Bij centraal nerveuse aandoeningen kunnen bijkomende nerveuse symptomen de diagnose suggereren. Verlammingen van aangezichtszenuwen zijn gemakkelijk visualiseerbaar.

  • implicatie van het centraal zenuwstelsel en efferente zenuwen veroorzaken parese, paralyse van mond, aangezichtspieren, pharynx, slikreflex:
    • encephalitis;
    • bulbomeningitis;
    • nevrose;
    • schuimige speekselvloei tijdens aanvallen van epilepsia bij mens en dier zijn bekend;
    • cerebrovasculaire accidenten, meer specifiek met aangezichtsverlammingen;
    • oesophagusstoornissen in de ziekte van Parkinson (14);
    • het Guillain Barré syndroom bij de mens;
    • cerebrale hypoxie;
    • hersentumoren;
    • encephalitis;
    • hersenverlamming bij kinderen;
    • hydrocephalus
    • myasthenia gravis;
    • bulbaire paralyse, suprabulbaire paralyse;
    • facialis paralyse, hypoglossus paralyse met gestoorde motiliteit van mond, lippen, tong;
  • een aantal congenitale of idiopatische aandoeningen bij de mens, meestal met implicatie van mond en aangezicht veroorzaken ptyalisme. Analoge problemen kunnen eventueel ook voorkomen bij dieren maar zijn minder gekend. Volgende syndromen zijn gekend bij de mens:
    • het syndroom van Moebius: zeldzame ziekte, met aantasting van craniale zenuwen;
    • psychosis;
    • mentale achterlijkheid;
    • Freeman Sheldon syndroom (congenitale spasmen van spieren, waaronder aangezichtspieren);
    • trisomia 21 (mongolisme);
    • syndroom van Worster Drought: verlammingen, van mond, tong en bemoeilijkt slikken);
    • Landau-Kleffner syndroom: plotse, verworven apahasia (spraakstoornis); Angelman syndroom: mentale achterstand, ataxia
  • implicatie van het autonoom zenuwstelsel:
    • parasympaticotonie; vagotonie;
    • dysautonomia, algemeen gestoorde werking van het autonomm zenuwstelsel, en meer bepaald grass disease bij het paard

intoxicaties

Intoxicaties zijn even belangrijk als oorzaak van ptyalisme. Diagnose berust hier vooral op de anamnese en een enquête naar mogelijke opname of aanraking met toxines. In de nabije toekomst biedt de techniek van Orbitrap, de meest geëvolueerde methode van chromatografie een mogelijkheid om, zonder voorafgaande verdenking de totaliteit van ionen uit toxines te screenen.

  • sommige toxines remmen irreversiebel de cholinesterase, en induceren een parasympaticomimetisch effect: organochloor insecticieden; organofosforinsecticieden,
  • andere toxines hebben een rechtstreekse cholinergische werking: de giftige amanita muscaria zwam bevat muscarine
  • ptyalisme kan ook ontstaan door allerlei andere rechtstreekse of onrechtstreekse mechanismen:
    • arseenintoxicatie;
    • loodintoxicatie;
    • acute koper intoxicatie;
    • kwikintoxicatie;
    • etsende werking van sterke zuren op de mond, pharynx, tongmucosa (12);
    • intoxicatie door mycotoxine van rhizoctonia leguminicola: dit veroorzaakt het salivair syndroom bij hooi etende dieren (2);
    • permetrhin intoxicatie bij de kat (3);
    • keukenzoutintoxicatie bij varken en hond;
    • acute fluorintoxicatie;
    • fosforintoxicatie;
    • acute iodiumintoxicatie,
    • seleniumintoxicatie,
    • barium,
    • chronische kwikintoxicatie,
    • chronische loodintoxicatie; metaldehyde (molluscicide, korrels gebruikt in slakkenbestrijding en opgenomen door gezelschapsdieren);
    • acrylonitrile (plastiek industrie),
    • chloronaphtaleen: accidentele opname van dit antimotmiddel,
    • inocybezwam,
    • stachybothris schimmel,
    • agrostemma plant (bolderik);
    • brassicaplanten: kolen, koolzaad, mergkolen, broccoli en vele andere, gebruikt in diervoeders en voeding;
    • erica;
    • rhododendron, azalea en andere;
    • colchicum: herfsttijlloos;
    • papaver: klaproos;
    • ranunculus: boterbloem;
    • solanaceae: aardappel (groene delen, schil), tomaat (bladeren en groen), tabaksplant,

metabole oorzaken (8)

  • bij het rund:
    • acetonemia;
    • hypocalcemia;
    • hypomagnesemia;
    • kalvertetania, grastetanie,
  • algemeen:
    • hyperhydratatie;
    • rhabdomyolysis (11)

speekselstimulerende stoffen:

  • bismuth,
    • arseen,
    • morfine,
    • ether,
    • allerlei bittere produkten, waarvan sommige gebruikt worden als appetizers en aperitieven;

geneesmiddelen (6)(7):

  • parasympaticomimetica met een rechtstreeks muscarineeffect induceren sialorhea:
    • pilocarpine,
    • arecolin,
    • betanechol,
    • cevimeline
  • inhibitoren van acetylcholinesterase hebben een indirect muscarine effect:
    • donezepil,
    • galantamine,
    • rivastigmine (gebruikt in behandeling van de ziekte van Alzheimer);
    • edrophonium,
    • neostigmine,
    • physostigmine
  • antidopaminergische pharmaca, antipsychotische pharmaca en neuroleptica veroorzaken speekselvloei door bradykinesia en verminderd slikreflex, bokkage van adrenergische receptoren, stimulus van muscarine receptoren:
    • haloperidol,
    • fluphenazine,
    • clozapine,
    • risperidone,
    • olanzapine.
    • benzodiazepines: (door sedatie verlaagt het slikreflex:
      • clonazepam,
      • clobazam);
    • metoclopramide antibraakmiddel is ook een antidopaminergicum
  • andere neuropharmaca volgen andere wegen en mechanismen:
    • pethidine analgeticum;
    • antiepileptica: zonisamide en imepitoïne;
    • tetrabenazine in de behadeling van hyperkinesia;
    • amphetamines,
    • ecstasy,
    • cocaïne,
    • lithium,
    • tricyclische antidepressiva,
    • mao inhibitoren en serotoninergische pharmaca
  • ketamine, xylazine en andere anesthetica stimuleren het braakcentrum tijdens inductie of na de recovery.
  • Andere geneesmiddelen kunnen ook ptyalisme veroorzaken, daarom is het aangewezen steeds te informeren over ingenomen medicatie, alsmede medicatie van medebewoners die accidenteel door het dier zouden kunnen ingenomen worden:
    • tetracyclines,
    • doxycycline kan oesophagitis veroorzaken;
    • ijzer preparaten,
    • quinidine,
    • kaliumchloraat,
    • NSAID's kunnen het slikreflex remmen;
    • lévamisole en sommige externe antivlooienmiddelen bij de hond en de kat; ▫chronische digitalisintoxicatie;
    • rabeprazole is een inhibitor van de proton pomp in de behandeling van maagulcera;
    • doxycycline overdosering bij kalveren is een regelmatig voorkomende oorzaak. (1)

infectieus:

  • virale aandoeningen: bij het rund: mond en klauwzeer, BVD; rabies; aujeszky (13); fusobacterium necrophorum (necrobacillose in de muil); herpes virus bovis type 1 oorzaak van IBR-IPV (bov); parapoxvirus bovis, oorzaak van papuleuse stomatitis. Ptyalisme bij andere diersoorten: capripoxvirus bij de geit, oorzaak van lumpy skin disease; ectyma contgiosa virus bij het schaap; orbivirus ovis oorzaak van bluetongue bij schaap, geit, rund; vesiculovirus: vesiculeuse stomatitis bij rund, schaap, paard, mens, varken (zoönosis); influenza A bij de hond; runderpest bij rund en andere wilde en tamme ruminantia

alimentair, deficienties

  • pellagra: vit B3 deficientie; overmatige zetmeel opname (hum)

fysische oorzaken:

radiotherapie

In een notedop:

kortstondig, eenmalig, en allenstaand als symptoom kan men bij ptyalisme denken aan:
Fysiologische oorzaken: al wat verband houdt met voedselopname, emoties bij hond en kat, zware inspanning en ook lagendruk bij paarden, reisziekte bij de hond.
Nausea en aandoeningen van maag, duodenum
acuut of subacuut, vergezeld met andere symptomen, discreet tot erg:
aandoeningen van het zenuwstelsel, meestal, maar niet altijd, veroorzaakt door moeilijk doorslikken van het speeksel. Bijkomende zenuwsymptomen zijn richtingevend, alhoewel intoxicaties hier niet uitgesloten zijn. Implicatie van het autonoom zenuwstelsel veroorzaakt echt ptyalisme.
intoxicaties en nevenwerkingen van geneesmiddelen: rechtstreeks (cholinergische werking) of onrechtstreekse (remmen van cholinesterase) inwerking op de parasympaticus. Maar andere mechanismen zijn ook mogelijk. Sommige mechanismen zijn niet opgehelderd. De diagnose berust in dit geval op anamnese en terugkoppelen naar medicatie van dier of medebewonders, naar historiek van mogelijkheden van opname van toxines. Braken bij inductie of na recovery van anesthesie behoort hier ook toe. Zeer belangrijk is het alert zijn op algemene infectieziekten, en in het bijzonder aangifteplichtige ziekten die in geen geval over het hoofd mogen gezien worden: rabies, mond en klauwzeer, bluetongue
chronisch ptyalisme:
Aandoeningen van mond, tanden, kaakgewricht, oesophagus. Vaak gaan deze gepaard met mondgeur, hemoptyalisme, dermatitis rond de mond bij irritaties, infecties en ontsteking. Druk op de slokdarm, inclusief het thoracale deel, gebrekkig afsluiten van de mond bij verlammingen, anatomische afwijkingen of gewoon de anatomie bij brachycephale rassen bij honden, veroorzaken hoofdzakelijk pseudoptyalisme.

Pathologie, symptomen:

bij dieren: het speeksel loopt uit de muil; soms betreft het enkel uitbraken van ingeslikt speeksel. Buiten de aanvallen van ptyalisme kan men zich baseren op bezoedeling van het haarkleed op de kin, op dermitis van de huidplooien rond de mond. Soms ontstaat secundaire mycose van de huidplooien rond de mond. Naargelang de oorzaak is ptyalisme alleenstaand of vergezeld van andere symptomen.

Behandeling

Reisziekte wordt behandeld door antihistaminica, sedativa, algemeen wordt ptyalisme tegengegaan door antagonisten van de muscarine receptoren: atropine, scopolamine (10), glycopyrronium. Maar deze medicaties zijn tegenaangewezen bij hartaandoeningen, glaucoom, maagdarmobstructies.

Referenties:

(01): Brihoum M1, Amory H, Desmecht D, Cassart D, Deleuze S, Rollin F. :" Descriptive study of 32 cases of doxycycline-overdosed calves.": J Vet Intern Med. 2010 Sep-Oct;24(5):1203-10.

(02): Slobbers or Slaframine Poisoning in Horses. Retrieved from http://www.omafra.gov.on.ca/english/livestock/horses/facts/info_slobbers.htm on April 18, 2011

(03): Boland LA, Angles JM. " Feline permethrin toxicity: retrospective study of 42 cases" J Feline Med Surg. 2010 Feb;12(2):61-71.

(04): Rolim VM, Pavarini SP, Campos FS, Pignone V, Faraco C, Muccillo MS, Roehe PM, da Costa FV, Driemeier D. "Clinical, pathological, immunohistochemical and molecular characterization of feline chronic gingivostomatitis": J Feline Med Surg. 2016 Feb 8.

(05): Nickel et al. Lehrbuch der Anatomie der Haustiere. Paul Parey, 1967, Band II, 34-42

(06): Jaume Miranda-Rius,Lluís Brunet-Llobet,Eduard Lahor-Soler,Magí Farré: "Salivary Secretory Disorders, Inducing Drugs, and Clinical Management" Int. J. Med Sci. 2015; 12(10): 811–824.

(07): Freudenreich O: " Drug-induced sialorrhea." Drugs Today (Barc). 2005 Jun;41(6):411-8.

(08): Kamphues J. "Animal nutrition for veterinarians--recent cases of behavior disorders and salivation in heifers after feeding ammonia-treated hay silage" Dtsch Tierarztl Wochenschr. 1991 Jan;98(1):35-6.

(09) [No authors listed] "Sialorrhea as a Symptom of Chronic Pancreatitis."J Natl Med Assoc. 1925 Apr;17(2):74-5.

(10): Tassinari D1, Poggi B, Fantini M, Tamburini E, Sartori S.: "Treating sialorrhea with transdermal scopolamine. Exploiting a side effect to treat an uncommon symptom in cancer patients." Support Care Cancer. 2005 Jul;13(7):559-61.

(11): Wells RJ1, Sedacca CD, Aman AM, Hackett TB, Twedt DC, Shelton GD.: "Successful management of a dog that had severe rhabdomyolysis with myocardial and respiratory failure." J Am Vet Med Assoc. 2009 Apr 15;234(8):1049-54. doi: 10.2460/javma.234.8.1049.

(12): Gorman RL1, Khin-Maung-Gyi MT, Klein-Schwartz W, Oderda GM, Benson B, Litovitz T, McCormick M, McElwee N, Spiller H, Krenzelok E. "Initial symptoms as predictors of esophageal injury in alkaline corrosive ingestions." Am J Emerg Med. 1992 May;10(3):189-94.

(13): Monroe WE.: "Clinical signs associated with pseudorabies in dogs." J Am Vet Med Assoc. 1989 Sep 1;195(5):599-602. Erratum in: J Am Vet Med Assoc 1989 Nov 15;195(10):1398.

(14): Salat-Foix D, Suchowersky O.: "The management of gastrointestinal symptoms in Parkinson's disease." Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2):239-48. doi: 10.1586/ern.11.192. Review.